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    本發明涉及一種用於合成前列腺素類藥物的中間體(結構式I)，以及此中間體的製備方法，此中間體可用於合成前列腺素類藥物，例如貝美前列素(bimatoprost)、曲伏前列素、拉坦前列素等。此中間體可以藉由半縮醛的Wittig反應及其衍生化製得。□
    公开号:TW201309636A
    申请号:TW101109614
    申请日:2012-03-21
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Fuyao Zhang；Hong Jiang；qing-qing Jin；piao-yang Sun
    申请人:Unitris Biopharma Co Ltd；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    用於合成前列腺素類藥物的中間體及其製備方法
    本發明涉及用於合成前列腺素類藥物的中間體及其製備方法。
    前列腺素是一類具有20個碳原子的脂肪酸衍生物。前列腺素在激素濃度水準上調節人體多種生理作用，對血壓、平滑肌收縮、胃液分泌及血小板凝集有調節作用。其中，前列腺素F型衍生物在臨床上用於治療開角型青光眼和高眼壓症，以降低患者的眼內高壓。
    前列腺素是廣泛存在於人和動物各組織中的微量成分，含量極低，加上前列腺素F型衍生物對青光眼及其眼內高壓等疾病的極佳治療效果，天然來源的前列腺素不能滿足臨床用藥需求。為此，科學家一直致力於前列腺素類衍生物的全合成研究，迄今已取得了豐碩的成果。例如，EP1886992，EP1721894，EP2143712，US2003/187071，US2005/209337，US2008/033176，US2009/259066，US2010/056807，WO90/02553，WO94/06433，WO97/22602，WO2001/010873，WO2002/096898，WO2007/041273等專利文獻均詳細地描述了各種前列腺素F型衍生物的使用及其製備方法。
    本發明是關於用於合成前列腺素類藥物的中間體及其製備方法。藉由中間體，可以縮短前列素類藥物的合成步驟，從而提高前列素類藥物，如貝美前列素、曲伏前列素、拉坦前列素的合成效率。
    本發明目的在於提供一種如式I所示的用於合成前列腺素類藥物的中間體。
    其中，R1、R2和R3各自分別為氫或羥基保護基，較佳地，R1、R2和R3各自分別選自氫、THP、-C(O)R6或-SiR7R8R9，其中R6、R7、R8和R9各自分別為C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基；R4和R5各自分別為氫、胺基、甲氧基、C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基，R4和R5可各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、胺基或甲氧基；或者R4、R5和氮原子一起形成5至8員雜環，較佳為五員環和六員環，更佳為五員環。R4和R5不能同時為胺基或甲氧基。
    在本發明的一個較佳的具體實施方案中，在式I中，R1為THP；R2為THP；R3為TIPS；R4為乙基；R5為氫；或者，R1為THP；R2為THP；R3為TIPS；R4為氫；R5為乙基。
    本發明目的在於提供一種合成如式Ia所示中間體的製備方法，
    其特徵在於，將結構式II的半縮醛和結構式III的醯胺衍生物在鹼性條件下藉由Wittig反應製得如式Ia所示的中間體：
    其中式III中的X為鹵素，X可選自Cl、Br或I，較佳為Br；Ar為C6-10的非取代或取代芳基，較佳為苯基。
    根據需要，中間體Ia經過羥基保護、或羥基脫保護、或羥基保護基團的變換來製備如式I所示中間體。
    在本發明的一個較佳的具體實施方案中，半縮醛(結構式II，R2=H，R3=TIPS)和醯胺衍生物(結構式III，R4=Et，R5=H，Ar為苯基，X為溴；或者，R4=H，R5=Et，Ar為苯基，X為溴)的Wittig反應製得中間體Ia(結構式Ia，R2=H，R3=TIPS，R4=Et，R5=H；或者，R2=H，R3=TIPS，R4=H，R5=Et)，其較佳的反應條件為：以第三丁醇鉀作為鹼，以四氫呋喃為溶劑，以3A分子篩為活化劑，在20℃溫度進行反應。
    在本發明進一步提供了一種製備貝美前列素的製備方法，
    其中R1和R2為羥基保護基，R為C1-8烷基，其特徵在於，該方法包括如下步驟：
    1)中間體I’經氧化反應得到中間體VI，
    2)中間體VI與磷酸酯IX反應得到中間體VII，
    3)中間體VII經不對稱還原得到中間體VIII，
    4)中間體VIII經脫保護基團後得到貝美前列素。
    本發明所述的羥基保護基是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed. T.W.Greene & P. G.M.Wuts)中的羥基保護基團。該羥基保護基可以是(C1-8烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-8烷基或取代烷基，例如：甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-8烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
    本發明所述的取代芳基是指芳香環被一個或多個例如選自下列的殘基所取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烷醯基氧基、C6-10芳基、烯丙基等。 縮寫表：
    以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本專利，具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
    下表為實施例中所涉及的化合物I的結構式

    實施例1：製備化合物Iaa
    化合物Iaa按如下步驟合成：
    步驟1)：
    在氮氣氛下，將三乙胺(2.5mL)加入到化合物IV(1.0g，從上海巨龍藥物研究開發有限公司購得)的二氯甲烷(50 mL)溶液中。反應體系冷卻到-78℃，加入三異丙基矽基三氟甲磺酸酯(2.9g)的二氯甲烷(10mL)溶液。兩個小時後撤去冷浴，反應體系在20℃攪拌30分鐘。反應體系減壓濃縮，殘留物以管柱層析提純得到化合物Vaa。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 4.94-4.89(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.84(dd,J=9.6,5.2 Hz,1H),3.69(dd,J=10.4,7.2 Hz,1H),2.79(dd,J=18,10.8 Hz,1H),2.63-2.60(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.70(s,1H),2.05-1.97(m,2H),1.14-1.01(m,21H) 步驟2)：
    在氮氣氛下，將Vaa(1.675g)的甲苯溶液(30mL)冷卻到-78℃。將DIBAL-H(1.0M正己烷溶液，15.3mL)加入反應體系，混合物在-78℃攪拌2小時。加入飽和的酒石酸鈉鉀水溶液(5mL)淬滅反應，體系逐漸回到20℃，繼續攪拌直到體系澄清。反應體系用乙醚萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物IIaa。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 5.68-5.50(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.65-3.58(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.50-1.60(m,6H),1.14-1.01(m,21H) 步驟3)：
    在20℃，將第三丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液，15.1mL)加入化合物IIIaa(3.56g，根據參考文獻J. Med. Chem. 1979,22,1340製得)，活化的3A分子篩粉末(2.5g)和四氫呋喃(15mL)的懸浮液中。然後，將IIaa(500mg)的四氫呋喃(2mL)溶液加入到形成的橘紅色葉立德中。反應體系在20℃攪拌30分鐘，加入水淬滅反應。體系用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物Iaa。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ5.81(br,1H),5.41~5.36(m,2H),4.18(s,2H),3.90~3.86(m,1H),3.62~3.58(m,1H),3.29~3.23(m,2H),3.15~3.11(m,2H),2.39~2.37(m,1H),2.21~2.12(m,4H),2.06~2.03(m,1H),1.90~1.87(m,3H),1.73~1.65(m,3H),1.13~1.00(m,24H) 實施例2：製備化合物Iab
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iab。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ5.85(s,1H),5.41~5.34(m,2H),4.16~4.11(m,2H),3.77~3.73(m,1H),3.49~3.45(m,1H),3.29~3.11(m,4H),2.39~2.33(m,1H),2.19~2.00(m,5H),1.89~1.85(m,3H),1.73~1.58(m,3H),1.13~1.09(m,3H),0.89~0.85(m,9H),0.07~0.02(m,6H) 實施例3：製備化合物Iac
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iac。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.98~5.96(m,1H),5.41~5.34(m,2H),4.14~4.10(m,2H),3.76~3.72(m,1H),3.49~3.45(m,1H),3.34~3.28(m,2H),3.22~3.17(m,2H),2.40~2.32(m,1H),2.18~2.10(m,4H),2.05~1.99(m,1H),1.85~1.83(br,3H),1.71~1.58(m,3H),1.48~1.40(m,2H),1.35~1.28(m,2H),0.90~0.85(m,3H),0.84~0.83(m,9H),0.05~0.01(m,6H) 實施例4：製備化合物Iad
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iad。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.91~5.77(m,2H),5.43~5.36(m,2H),4.18~4.13(m,2H),3.78~3.75(m,1H),3.50~3.46(m,1H),3.09(br,2H),2.43~2.35(m,1H),2.25~2.03(m,5H),1.88~1.75(m,3H),1.75~1.60(m,3H),0.87(s,9H),0.06~0.03(m,6H) 實施例5：製備化合物Iae
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iae。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.12~8.00(m,1H),7.56~7.54(m,2H),7.32~7.28(m,2H),7.11~7.08(m,1H),5.80(s,1H),5.45~5.37(m,2H),4.19~4.18(br,2H),3.78~3.46(m,2H),3.20(br,1H),2.45~2.09(m,7H),1.9~1.60(m,5H),0.89(s,9H),0.09~0.02(m,6H) 實施例6：製備化合物Iaf
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iaf。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.42~5.38(m,2H),4.18(s,2H),3.90~3.87(m,1H),3.63~3.59(m,1H),3.18(s,1H),3.08~3.06(m,1H),2.99(s,3H),2.93(s,3H),2.42~2.30(m,4H),2.24~2.03(m,1H),1.92~1.87(m,4H),1.71~1.66(m,3H),1.11~0.99(m,21H) 實施例7：製備化合物Iag
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iag。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.42~5.39(m,2H),4.18~4.16(br,2H),3.88~3.87(m,1H),3.62~3.59(m,1H),3.28~3.24(m,3H),3.19~3.15(m,3H),2.45~1.50(m,16H),1.1~1.01(m,21H),0.92~0.85(m,6H) 實施例8：製備化合物Iah
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iah。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.32~5.10(m,3H),4.20~3.42(m,8H),2.25~2.09(m,5H),1.89~1.61(m,7H),0.90~0.88(m,9H),0.10~0.01(m,6H) 實施例9：製備化合物Iai
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iai。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.43~5.40(m,2H),4.18~4.11(m,2H),3.79~3.75(m,1H),3.67(s,3H),3.51~3.47(m,1H),3.17(s,3H),2.95(s,1H),2.88(s,1H),2.46~2.42(m,3H),2.19~2.08(m,3H),1.90~1.86(m,3H),1.71~1.61(m,3H),0.85(s,9H),0.06~0.03(m,6H) 實施例10：製備化合物Iaj
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iaj。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.42~5.38(m,2H),4.18~4.16(m,2H),3.90~3.75(m,2H),3.30~3.23(m,2H),3.10~3.05(m,4H),2.34~2.30(m,2H),2.20~2.12(m,2H),2.05~1.52(m,13H),1.05~0.92(m,18H) 實施例11：製備化合物Iak
    在乾燥的100mL單口瓶中加入化合物IIIaa(1.05g)和重複蒸餾的四氫呋喃溶劑(30mL)，室溫充分攪拌後加入第三丁醇鉀(1.0M四氫呋喃溶液)(5.37mL)，反應液瞬間變為深橘紅色。隨後再緩慢加入化合物IIak(200mg)的四氫呋喃溶液，反應在室溫攪拌過夜。檢測到大部分原料消失，隨後加入20mL水淬滅，用乙醚萃取多次，並將有機相用食鹽水多次洗滌、無水硫酸鈉乾燥。粗產物用矽膠管柱層析分離(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到Iak。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.94(s,1H),5.45~5.33(m,2H),4.69~4.66(m,1H),4.21~4.08(m,2H),3.86~3.62(m,2H),3.51~3.35(m,2H),3.28~3.21(m,2H),2.41~2.37(m,2H),2.19~1.48(m,17H),1.12~1.08(m,3H),0.89(s,9H),0.06~0.05(m,6H) 實施例12：製備化合物Ial
    應用合成化合物Iak的類似方法，合成了化合物Ial。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.85(s,1H),5.39~5.30(m,2H),4.19~4.05(m,2H),3.75~3.60(m,2H),3.28~3.21(m,2H),2.58~2.49(m,2H),2.09~1.45(m,11H),1.10~1.05(m,3H),0.91~0.88(m,18H),0.06~0.05(m,12H) 實施例13：製備化合物Iam
    應用合成化合物Iak的類似方法，合成了化合物Iam。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.82(s,1H),5.52~5.40(m,2H),4.25~4.13(m,2H),3.70~3.59(m,2H),3.21~3.18(m,2H),2.60~2.35(m,2H),2.30(s,3H),2.11~1.52(m,11H),1.11~1.08(m,3H),0.88(s,9H),0.06~0.05(m,6H) 實施例14：製備化合物Ian
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Ian。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.47~5.36(m,3H),4.20~4.19(m,2H),4.10~4.04(m,1H),3.91~3.87(m,1H),3.62~3.58(m,1H),2.93~2.88(br,2H),2.44~2.36(m,1H),2.21~2.02(m,5H),1.95~1.84(m,3H),1.77~1.64(m,3H),1.24~1.19(m,6H),1.14~0.94(m,21H). 實施例15：製備化合物Iao
    應用合成化合物Iaa的類似方法，合成了化合物Iao。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),5.42~5.32(m,2H),4.18(s,2H),3.89~3.86(m,1H),3.61~3.57(m,1H),3.24~3.19(br,2H),2.68~2.64(m,1H),2.45~2.33(m,1H),2.17~1.97(m,5H),1.92~1.82(m,3H),1.73~1.61(m,3H),1.17~0.98(m,21H),0.73~0.70(m,2H),0.48~0.46(m,2H). 實施例16：製備化合物Iap
    應用合成化合物Iaa的類似方法,合成了化合物Iap。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.57~5.37(m,3H),4.22~4.17(m,3H),3.91~3.87(m,1H),3.62~3.58(m,1H),2.40~2.36(m,2H),2.21~1.89(m,10H),1.75~1.56(m,7H),1.39~1.31(m,3H),1.13~0.99(m,21H). 實施例17：製備化合物Ib
    分別將DHP(10mL)和PPTS(20mg)加入到Iaa的二氯乙烷(20mL)溶液中，反應體系在20℃攪拌24小時後減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以管柱層析提純得到化合物Ib。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): 5.60-5.32(m,3 H),4.70-4.57(m,2H),4.20-3.20(m,6H),3.50-3.40(m,2H),3.31-3.21(m,2F),2.40-2.01(m,6H),2.00-1.40(m,18H),1.20-1.01(m,24H) 實施例18：製備化合物Ic
    將TBAF(4.93mL)加入到化合物Ib(300mg)的二氯甲烷溶液中，反應體系在20℃攪拌24小時後減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以管柱層析提純得到化合物Ic。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40~5.36(m,3H),4.73~4.59(m,2H),4.15~3.46(m,8H),3.30~3.23(m,2H),3.00~2.85(s,1H),2.32~1.50(m,24H),1.14~1.10(m,3H) 實施例19：製備化合物Id
    在0℃，將三乙胺(35.55mg)和乙醯氯(20.79mg)加入到化合物Ic(80mg)的二氯甲烷溶液中，並在0℃攪拌2小時。反應體系淬滅後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物Id。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68~5.34(m,3H),4.72~4.59(m,2H),4.21~3.81(m,6H),3.49~3.47(m,2H),3.31~3.24(m,2H),2.39~2.05(m,9H),1.95~1.45(m,18H),1.18~1.15(m,3H) 實施例20：製備化合物Ie
    化合物Id(86mg)溶於10毫升甲醇中，加入對甲基苯磺酸水合物(133.9mg)，所得混合物加熱到40℃，然後在此溫度攪拌1小時。反應後的混合物蒸乾，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和飽和食鹽水依次洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮，殘留物以管柱層析提純得到化合物Ie。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(br,1H),5.42~5.39(m,2H),4.30~4.11(m,3H),4.03~3.93(m,1H),3.31~3.26(m,4H),2.47~2.39(m,1H),2.23~2.02(m,8H),1.97~1.66(m,5H),1.54~1.49(m,1H),1.16~1.13(m,3H) 實施例21：製備化合物If
    化合物Ie(30mg)溶於二氯甲烷(10mL)中，所得溶液冷卻至0℃，加入三乙胺(18.18mg)和乙酸酐(91.88mg)，混合液在20℃攪拌18小時。反應體系淬滅後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物If。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.66~5.58(m,2H),5.38~5.30(m,2H),5.10~4.97(m,2H),4.28~4.15(m,2H),3.27~3.22(m,2H),2.36~1.98(m,16H),1.80~1.64(m,4H),1.13~1.08(m,3H) 實施例22：製備化合物Ig
    在0℃，將三乙胺(50.5mg)和TBSOTf(198mg)加入到化合物Iab(100mg)的二氯甲烷溶液中，反應液在0℃攪拌2小時。反應體系淬滅後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物Ig。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.43~5.31(m,3H),4.09~4.02(m,2H),3.68~3.55(m,2H),3.31~3.24(m,2H),2.17~2.03(m,6H),1.76~1.54(m,6H),1.14~1.10(m,3H),0.88~0.84(m,27H),0.04~0.00(m,18H) 實施例23：製備化合物Ih
    化合物Ig(50mg)溶於甲醇(5mL)中，所得溶液降溫至0℃，加入對甲基苯磺酸水合物(7.6mg)，所得混合物在0℃攪拌1小時。反應後的混合物蒸乾，然後用乙酸乙酯稀釋，並用水和飽和食鹽水依次洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮，殘留物以管柱層析提純得到化合物Ih。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.56~5.36(m,3H),4.12~3.98(m,2H),3.77~3.67(m,2H),3.30~3.25(m,2H),2.63(s,1H),2.21~1.91(m,6H),1.72~1..51(m,6H),1.14~1.06(m,3H),0.86~0.82(m,18H),0.09~0.05(m,12H) 實施例24：製備化合物Ii
    將DHP(70mg)和PPTS(2mg)加入到化合物Ih(86mg)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，反應液在20℃攪拌18小時。反應體系淬滅後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物Ii。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.51~5.34(m,3H),4.60~4.58(m,1H),4.14~4.01(m,2H),3.88~3.78(m,2H),3.54~3.50(m,2H),3.43~3.27(m,2H),2.24~2.07(m,6H),1.93~1.53(m,12H),1.17~1.13(m,3H),0.89(m,18H),0.09~0.06(m,12H) 實施例25：製備化合物Ij
    將TBAF(1.34mL)加入到化合物Ii(80mg)的二氯甲烷溶液中，反應液在20℃攪拌18小時。反應體系淬滅後用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物Ij。
    1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.82~5.13(m,3H),4.61~4.51(m,3H),4.20~4.19(br,2H),3.91~3.80(m,2H),3.65~3.49(m,2H),3.32~3.24(m,2H),2.42~2.31(m,2H),2.25~2.14(m,3H),2.10~1.91(m,5H),1.75~1.51(m,8H),1.22~1.12(m,3H) 實施例26：製備貝美前列素(bimatoprost)
    貝美前列素(bimatoprost)合成過程如下：
    步驟1)：
    在氮氣氛下，將草醯氯(0.28mL)的二氯甲烷溶液(20mL)冷卻到-78℃。將二甲亞碸(0.47mL)加入反應體系，混合物在-78℃攪拌10分鐘。將化合物Ic(150mg)的二氯甲烷(3mL)溶液加入到反應體系。半小時後，加入三乙胺(2.8mL)，反應體系逐漸回到室溫。反應體系用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到產物VIa。化合物VIa直接用於下步反應。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.77~9.68(m,1H),5.75-5.22(m,3 H),4.80-4.51(m,2H),4.20-3.60(m,4H),3.59-3.17(m,4H),3.10-2.65(m,1H),2.40-1.40(m,23H),1.11(t,J=7.2 Hz,3H)。 步驟2)：
    在氮氣氛下，將152mg化合物IXa(按文獻Bioorg. Med. Chem. Lett 1998,8,2849方法製備)和氯化鋰(200mg)的乙腈混合物(10mL)冷卻到-15℃。將二異丙基乙胺(0.3mL)加入反應體系，混合物在-15℃攪拌30分鐘。將步驟1得到的化合物VIa的乙腈(3mL)溶液加入到反應體系。反應體系在-15℃攪拌30分鐘後逐漸回到室溫，攪拌過夜。將乙醚(50 mL)加入到體系中，過濾除去固體，濾液減壓濃縮。殘留物以管柱層析提純得到化合物VIIa。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.45-7.15(m,5H),6.72-6.80(m,1H),6.26-6.19(m,1H),5.85-5.22(m,3H),4.80-4.45(m,2H),4.25-3.60(m,4H),3.51-3.17(m,4H),3.10-2.50(m,5H),2.40-1.40(m,23H),1.11(t,J=7.2 Hz,3H)。 步驟3)：
    室溫下，將硼烷(1 M四氫呋喃溶液,3.4mL)和(R)-CBS催化劑(1.0 M甲苯溶液，68 uL)加入四氫呋喃(10mL)中，混合物攪拌1小時。化合物VIIa(200mg)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻到-10℃，將上述混合物加入到溶液中。30分鐘後，加入甲醇(0.5mL)淬滅反應。反應體系減壓濃縮得到產物VIIIa。化合物VIIIa直接用於下步反應。
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.39-7.15(m,5H),5.78-5.22(m,4H),4.80-4.45(m,2H),4.25-3.60(m,5H),3.51-3.17(m,4H),2.80-2.40(m,3H),2.40-1.40(m,25H),1.11(t,J=7.2 Hz,3H)。 步驟4)：
    將步驟3得到的化合物VIIIa溶於甲醇(5mL)，加入一水合對甲苯磺酸(500mg)。體系在室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯(30mL)，用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以管柱層析提純得到貝美前列素(bimatoprost)。
    1H NMR(400 MHz,CD3OD): 7.27-7.14(m,5H),5.61-5.30(m,4H),4.15-4.00(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.20-3.12(m,2H),2.70-2.65(m,2H),2.41-2.00(m,8H),1.89-1.46(m,6H),1.09(t,J=7.2 Hz,3H)。
    由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
    权利要求:
    Claims (30)
    [1] 一種如結構式I所示的用於製備前列腺素類藥物的中間體， 其中，R1、R2和R3各自分別為氫或羥基保護基；R4和R5各自分別為氫、胺基、甲氧基、C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基；或者R4、R5和氮原子一起形成5至8員雜環；R4和R5不能同時為胺基或甲氧基。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述的中間體，其中R4、R5和氮原子一起形成五員環或六員環。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述的中間體，其中R4、R5和氮原子一起形成五員環。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述的中間體，其中該羥基保護基選自THP、-C(O)R6或-SiR7R8R9，其中R6、R7、R8和R9各自分別為C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述的中間體，其中R1為THP，R2為THP，R3為TIPS。
    [6] 如申請專利範圍第1或4項所述的中間體，其中R4和R5各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、胺基或甲氧基；R4和R5不能同時為胺基或甲氧基。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述的中間體，其中R4為乙基且R5為氫；或者R4為氫且R5為乙基。
    [8] 一種製備如結構式Ia所示的中間體的製備方法， 其特徵在於，將結構式II的半縮醛和結構式III的醯胺衍生物在鹼性條件下藉由Wittig反應製得如式Ia所示的中間體： 其中式Ia和式II中R2和R3各自分別為氫或羥基保護基；R4和R5各自分別為氫、胺基、甲氧基、C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基；或者R4、R5和氮原子一起形成5至8員雜環，式III中的X為鹵素，Ar為C6-10的取代或非取代芳基；R4和R5不能同時為胺基或甲氧基。
    [9] 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中R4、R5和氮原子一起形成五員環或六員環。
    [10] 如申請專利範圍第9項所述的製備方法，其中R4、R5和氮原子一起形成五員環。
    [11] 一種如結構式I所示的中間體的製備方法，該方法包括中間體Ia經過羥基保護、或羥基脫保護、或羥基保護基團的變換的步驟。
    [12] 如申請專利範圍第8或11項所述的製備方法，其中該羥基保護基選自THP、-C(O)R6或-SiR7R8R9，其中R6、R7、R8和R9各自分別為C1-10的直鏈或支鏈烷基、C3-8的環狀烷基、或C6-10的取代或非取代芳基。
    [13] 如申請專利範圍第8或11項所述的製備方法，其中R2為氫，R3為TIPS。
    [14] 如申請專利範圍第8或11項所述的製備方法，其中R4和R5各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、胺基或甲氧基；R4和R5不能同時為胺基或甲氧基。
    [15] 如申請專利範圍第14項所述的製備方法，其中R4為乙基且R5為氫；或者R4為氫且R5為乙基。
    [16] 如申請專利範圍第8或11項所述的製備方法，X選自Cl、Br或I。
    [17] 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，其中X為Br。
    [18] 如申請專利範圍第8或11項所述的製備方法，Ar為C6-10的非取代或取代芳基。
    [19] 如申請專利範圍第18項所述的製備方法，其中，Ar為苯基。
    [20] 一種貝美前列素的製備方法，其特徵在於，該方法包括中間體VIII經脫保護基團後得到貝美前列素的步驟， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [21] 如申請專利範圍第20項所述的貝美前列素的製備方法，其中，該方法還包括中間體VII經不對稱還原得到中間體VIII的步驟， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [22] 如申請專利範圍第21項所述的貝美前列素的製備方法，其中，該方法還包括中間體VI與磷酸酯IX反應得到中間體VII的步驟， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基，R為C1-8烷基。
    [23] 如申請專利範圍第22項所述的貝美前列素的製備方法，其中，該方法還包括中間體I’經氧化反應得到中間體VI的步驟， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [24] 如申請專利範圍第20至23項中任一項所述的製備方法，其中R1、R2均為THP。
    [25] 一種式(VI)所示的用於製備前列腺素類藥物的中間體， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [26] 如申請專利範圍第25項所述的中間體，其中R1、R2均為THP。
    [27] 一種式(VII)所示的用於製備前列腺素類藥物的中間體， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [28] 如申請專利範圍第27項所述的中間體，其中R1、R2均為THP。
    [29] 一種式(VIII)所示的用於製備前列腺素類藥物的中間體， 其中R1和R2各自分別為羥基保護基。
    [30] 如申請專利範圍第29項所述的中間體，其中R1、R2均為THP。
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